La trombocitopenia trombotica indotta da vaccino (VITT) è un evento avverso raro ma devastante a seguito di vaccinazioni basate su vettori adenovirali per COVID-19, con conseguente trombosi, in particolare del sistema vascolare cerebrale e splancnico. Nonostante i progressi nelle tecniche di laboratorio per la diagnosi precoce, la VITT rimane una diagnosi clinica integrata da studi sulla coagulazione. Segnaliamo su VITT per la prima volta dall'India.
Descriviamo la trombosi del seno venoso corticale e il sanguinamento intracerebrale associati a grave trombocitopenia in due giovani uomini che non avevano altre cause contributive oltre a una recente vaccinazione ChAdOx1 nCoV-19. La diagnosi è stata supportata con anticorpi PF-4 in un paziente. Il test del secondo paziente non può essere elaborato per limitazioni tecniche. Entrambi i pazienti sono stati trattati con IVIG a 1 g/kg per 2 giorni e anticoagulanti (Apixaban). Un paziente è completamente guarito senza deficit residui e l'altro è in cura e si sta riprendendo.
La VITT può causare mortalità e morbilità devastanti in pazienti altrimenti sani attraverso potenziali effetti immuno-mediati. I medici dovrebbero avere un alto indice di sospetto e trattare la VITT nel contesto appropriato anche se il test degli anticorpi PF-4 mediante ELISA non è disponibile o è in ritardo. Sebbene controintuitivo, i medici non devono ritardare la somministrazione di anticoagulanti non eparinici, IVIG e limitare la trasfusione piastrinica anche in presenza di emorragia intracerebrale.
La trombocitopenia trombotica indotta da vaccino (VITT) è un evento avverso raro ma devastante a seguito della somministrazione di vaccini a base di adenovirus, vale a dire il ChAdOx nCoV-19 (Astra Zeneca) e l'Ad26.COV2.S (Janssen) [ 1 , 2 , 3]. I casi segnalati di VITT da paesi con risorse limitate continuano a essere scarsi nonostante le massicce campagne di vaccinazione. Qui riportiamo VITT per la prima volta dall'India in due giovani uomini precedentemente sani con conta piastrinica normale precedente che presentavano trombocitopenia, sanguinamento intracerebrale e trombosi venosa cerebrale. Il ritardo nella diagnosi e nell'istituzione di un trattamento appropriato avrebbe potuto essere fatale. Entrambi hanno avuto un esito favorevole sulla terapia in un ambiente con risorse limitate senza un rapido accesso ai test di conferma per gli anticorpi PF4.
Un maschio di 25 anni precedentemente sano si era presentato al pronto soccorso con una storia di esordio subacuto, cefalea progressiva in evoluzione negli ultimi 6 giorni. Era stato valutato altrove per i suoi sintomi il giorno prima. Una tomografia computerizzata (TC) del cervello ha rivelato uno studio normale e un emogramma che riportava trombocitopenia con una conta piastrinica di 6 × 10 9/l. Non aveva fattori di rischio o anamnesi familiare suggestiva per un evento trombotico. Aveva ricevuto la prima dose del vaccino ChAdOx1 nCoV-19 (AstraZeneca) 15 giorni prima (giorno della vaccinazione = giorno #0 = D0). Il giorno della presentazione (G15), ha sviluppato una debolezza di nuova insorgenza della metà sinistra del corpo, in progressione nelle ultime ore, evidenziata dall'incapacità di alzarsi dal letto e dalla difficoltà di afferrare gli oggetti. L'esame neurologico confermava un'emiparesi con perdita emisensoriale con dismetria e nistagmo localizzato a sinistra.
La risonanza magnetica emergente (MR) Imaging del cervello (Fig. 1 ) ha mostrato un ematoma parietale superiore destro che misura 4,7 × 2,3 cm con edema e segni di microemorragia nel lobo parietale sinistro e nell'emisfero cerebellare. L'angiografia tomografica computerizzata (TC) del cervello ha rivelato un'estesa trombosi dei seni sagittale superiore e trasverso destro. D-Dimero (Figura supplementare 1) era elevata (6060 ng/ml) con tempo di protrombina (PT) normale e tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT). Il test per gli anticorpi contro il fattore piastrinico 4 (PF4) è stato eseguito utilizzando un test immunologico a chemiluminescenza (CLIA) che è risultato negativo. A causa dell'elevato indice di sospetto, è stato eseguito il test ELISA (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay) per la conferma degli anticorpi PF4. Il campione è degenerato durante il trasporto e non è stato segnalato (il test è stato spedito fuori sede con un tempo di consegna di 4 settimane).
Fig. 1
Caso 1 Neuroimaging. A : Immagine FLAIR RM assiale - ematoma frontoparietale superiore destro (4,7 × 2,3 cm) con edema. B : Immagine TC normale - peggioramento con un nuovo ematoma nel lobo parietale sinistro (4,3 × 3,3 cm)
È stato gestito in modo conservativo. Data l'emorragia intracerebrale (ICH); ha ricevuto una trasfusione di piastrine al momento del ricovero. Con un alto indice di sospetto, è stato iniziato con alte dosi di desametasone endovenoso 40 mg (HDD) con immunoglobulina endovenosa (IVIG) alla dose di 1 g/kg di peso corporeo nell'arco di 24 ore. Una dose simile di IVIG è stata somministrata il giorno seguente. È stato avviato l'anticoagulazione con Apixaban 2,5 mg due volte al giorno (in considerazione della trombocitopenia e del percepito aumento del rischio di sanguinamento). Nonostante l'iniziale deterioramento neurologico con afasia motoria e paralisi facciale sinistra, la dose è stata aumentata a 5 mg due volte al giorno nelle successive 48 ore.
Nell'arco di una settimana, ha dimostrato un significativo miglioramento clinico confermato da una TC cerebrale, che non ha mostrato segni di espansione dell'ematoma. Ha dimostrato una risoluzione quasi completa dei deficit neurologici ed era autodeambulante alla dimissione con la totale dissoluzione della trombosi alla ripetizione dell'angiografia TC. Sta bene con Apixaban con un normale emogramma al follow-up.
Un ragazzo di 19 anni senza anamnesi significativa è stato portato al pronto soccorso dopo essere stato trovato in stato di incoscienza nella sua camera da letto (D8). I suoi genitori hanno ricordato il suo mal di testa negli ultimi 4 giorni (D5-D8), per il quale è stato valutato altrove con una TC del cervello, che era normale e ha ricevuto cure sintomatiche. Non aveva fattori di rischio o anamnesi familiare suggestiva per un evento trombotico. Aveva ricevuto la sua prima dose di ChAdOx1 nCoV-19 (AstraZeneca) 8 giorni prima della comparsa dei sintomi (D0).
L'imaging TC emergente del cervello ha rivelato un grosso ematoma nella regione bifrontale. Il venogramma RM (Fig. 2 ) ha confermato una trombosi del seno sagittale superiore. Le indagini di laboratorio (Figura supplementare 1 ) hanno mostrato trombocitopenia (4,2 × 10 ^ 9/L) e D-Dimero elevato (7760 ng/ml). PT e APTT erano normali. Il test iniziale per l'anticorpo anti-PF4 da parte di CLIA era negativo e i campioni di sangue inviati per il test di conferma da parte di ELISA sono stati riportati positivi dopo 2 mesi (Figura 2 supplementare ).
Figura 2
Caso 2 Neuroimaging. A : Immagine RM assiale - emorragia estesa bilaterale del lobo frontale con estensione intraventricolare. B : Venogramma RM che mostra difetti di riempimento nella metà anteriore del seno sagittale superiore
Ha subito una craniotomia decompressiva salvavita al momento del ricovero sotto copertura di trasfusione piastrinica con cure postoperatorie continue. Procedendo con un alto sospetto clinico di VITT, è stato avviato HDD con IVIG alla dose di 1 g/kg di peso corporeo entro 48 ore dal ricovero, con una dose ripetuta il giorno dopo. Era anticoagulato con Apixaban 5 mg due volte al giorno. Nei successivi 3 giorni, c'è stato un incremento della conta piastrinica a livelli normali senza alcun peggioramento di eventuali deficit neurologici.
La sua guarigione è stata complicata dalla polmonite associata al ventilatore (VAP), pneumotorace bilaterale e un lungo periodo di svezzamento con infezioni multiple associate all'assistenza sanitaria (HAI) che hanno richiesto l'interruzione della terapia anticoagulante. Tuttavia, si sta riprendendo ed è in follow-up post cranioplastica ed è attualmente in un regime di riabilitazione fisica aggressiva.
La VITT è un evento avverso raro ma devastante a seguito di vaccinazioni basate su vettori adenovirali per COVID-19. I sintomi più comunemente riportati includono cefalea persistente ad esordio improvviso, che può essere associata a manifestazioni emorragiche e potrebbe progredire in gravi deficit neurologici, con uno stato mentale alterato [ 4 , 5 ]. Sebbene maggiormente segnalata in sedi anatomiche insolite (vene cerebrali e splancniche), la trombosi potrebbe coinvolgere anche vene profonde, embolia polmonare e trombosi arteriosa acuta [ 6 , 7 , 8 ]. Il rischio stimato di VITT è almeno 1:100.000 tra i pazienti di età pari o superiore a 50 anni e almeno 1:50.000 tra i pazienti nel gruppo più giovane [ 9]. Il rischio è amplificato negli individui più giovani e nei destinatari della prima dose.
I meccanismi patogenetici proposti descrivono un processo simile all'autoimmune Heparin Immune Thrombocytopenia (HIT) che implica tetrameri di PF4 che si reticolano con le proteine del vaccino per formare aggregati multimolecolari [ 10 ]. Le crescenti segnalazioni di anticorpi PF4/eparina rispetto ai pazienti con trombosi del seno venoso cerebrale prima della pandemia di COVID-19 supportano questo meccanismo [ 11 ]. Tuttavia, la semplice presenza di anticorpi PF4 non implica necessariamente la trombosi in HIT o VITT [ 12 , 13]. La presenza di EDTA nel vaccino può contribuire alla fuoriuscita capillare e alla diffusione dei componenti nel sangue. Questi aggregati sono riconosciuti dagli anticorpi dell'immunoglobulina (Ig) G e dal sistema del complemento che porta al raggruppamento di PF4 con conseguente attivazione piastrinica. Le reazioni cumulative portano alla formazione di trappole extracellulari di neutrofili (NET) con un'attivazione pancellulare del recettore FcγIIa simile a HIT. Ciò culmina in una massiccia attivazione del sistema di coagulazione, che porta a coagulopatia da consumo con livelli significativamente elevati di D Dimer e ipofibrinogenemia [ 14 ]. Contrariamente a HIT, le piastrine procoagulanti sono inibite da basse concentrazioni di eparina e aumentate dall'aggiunta di PF4 in VITT [ 15 ].
I rapporti attuali e le definizioni dei casi evidenziano l'importanza delle prove di laboratorio per la VITT. La crescente comprensione del VITT ha migliorato la sensibilità dei test, in particolare il nuovo test di attivazione piastrinica indotta da PF4 (PIPA) è il gold standard nei casi ambigui con test ELISA PF4 basso positivo o negativo [ 15 , 16 ]. Sebbene altamente sensibili per HIT, i test rapidi che utilizzano CLIA, test immunologico su gel di particelle (PaGIA) e test a flusso laterale (LFA) sono uniformemente inadeguati nella diagnosi di VITT [ 17 , 18 ]. L'aggregometria multi-elettrodo indotta da eparina (HIMEA) è un'alternativa rapida e diretta ai test funzionali, che può potenzialmente essere utile nella VITT [ 12]. La combinazione di un CLIA negativo e di un ELISA positivo, come nella nostra esperienza, è simile ai rapporti in cui la somministrazione di IVIG non ha avuto alcun impatto sul test, probabilmente riflettendo che l'IVIG non inibisce il legame del VITT al PF4 [ 8 , 15 ].
L'India ha consegnato più di 300 milioni di dosi a persone di età compresa tra 18 e 44 anni e la mancanza di rapporti sulla VITT è intrigante. La vera incidenza di VITT nei paesi in via di sviluppo è probabilmente sottorappresentata, forse a causa di definizioni di casi rigorose e strutture di test di laboratorio inadeguate. Sebbene la rapidità senza precedenti della produzione di vaccini sia stata parte integrante della risposta tempestiva al COVID -19 [ 19 ], è fondamentale che la mancanza di test universalmente disponibili non limiti la sorveglianza. Pertanto, riteniamo che la definizione di caso provvisorio proposta dalla Brighton Collaboration aiuti in una diagnosi clinica in contesti con risorse limitate nonostante l'inaccessibilità a servizi di laboratorio adeguati [ 20]. I casi che abbiamo descritto potrebbero essere classificati come VITT probabile e VITT definito, rispettivamente, secondo le linee guida NICE e TTS di livello 1 come definizioni della collaborazione di Brighton.
Sebbene le attuali definizioni dei casi richiedano il test PF4 mediante ELISA, analogamente alle raccomandazioni in HIT, l'imaging e il trattamento tempestivi devono essere istituiti sulla base di una diagnosi clinica e di una base individualizzata [ 21 , 22 ].
Il comitato nazionale per gli eventi avversi dopo l'immunizzazione (AEFI) in India, che presenta i dati al governo, ha segnalato un totale di 179 eventi avversi gravi [nessun VITT; 3 emorragie intracraniche] dopo il 1° maggio [ 23 ]. Ciò potrebbe essere dovuto alla sottostima della VITT a causa della mancanza di tali test specializzati o di un paradosso regionale. Riconosciamo i limiti dei case report per generalizzare e stabilire relazioni di causa-effetto; ma riportiamo il primo caso confermato di VITT dall'India e questo potrebbe essere importante per la salute pubblica e per i responsabili politici di questa nuova entità riconosciuta.
Questo è il primo rapporto al meglio delle nostre conoscenze sulla trombocitopenia trombotica indotta da vaccino dall'India con la più grande campagna di vaccinazione al mondo [ 24 ]. Nella nostra esperienza iniziale e limitata, la VITT si presenta tipicamente in pazienti di sesso maschile più giovani senza precedenti comorbilità che rendono allarmante la gravità della malattia. Sebbene il test per gli anticorpi PF4 aggiunga ulteriori prove per stabilire la diagnosi, i medici, sebbene controintuitivi, non dovrebbero ritardare l'istituzione di anticoagulanti e IVIG limitando le trasfusioni di piastrine.
Eventi avversi dopo l'immunizzazione
ChAdOx:Scimpanzé (Ch) vaccino vettore adenovirus (Ad), sviluppato presso l'Università di Oxford (Ox)
CLIA :Test immunologico in chemiluminescenza (CLIA)
CT:Tomografia computerizzata
EDTA:L'acido etilendiamminotetraacetico
ELISA:Saggio di immunoassorbimento enzimatico
FcγIIa:Recettore a bassa affinità per il frammento costante (Fc) dell'immunoglobulina (Ig) G
STILE:Recupero dell'inversione attenuato dal fluido
HAI:Infezioni nosocomiali
COLPO:Trombocitopenia indotta da eparina
HIMEA:Aggregometria multielettrodo indotta da eparina
terapia intensiva:Unità di terapia intensiva
IV:Endovenoso
IVIG:Immunoglobulina endovenosa
LFA:Saggio a flusso laterale
Signor :Risonanza magnetica
nCoV-19:Nuovo coronavirus 19
NET:Trappole extracellulari di neutrofili
SIMPATICO:Istituto nazionale per l'eccellenza sanitaria e assistenziale
PaGIA:Saggio immunologico su gel di particelle
PF-4:Fattore piastrinico 4
PIPPA:Test di attivazione piastrinica indotta da PF4
P.T.:Tempo di protrombina
APTT:Tempo di tromboplastina parziale attivata
VAP:Polmonite associata al ventilatore
VITT:Trombocitopenia trombotica indotta da vaccino
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