Studio descrittivo di serie di casi utilizzando i dati di Bio-Manguinhos/Fiocruz/AstraZeneca Brasile e del Programma nazionale di immunizzazione/Ministero della salute (NIP/MoH) sulla sorveglianza AEFI COVID-19.
Vaccino. 5 agosto 2022; 40(33): 4788–4795.Abbiamo ottenuto dati a livello di paziente dalla farmacovigilanza per la sorveglianza AEFI e abbiamo utilizzato i database di farmacovigilanza NIP/MoH e Bio-Manguinhos/Fiocruz per creare il database dello studio.
Sono stati inclusi trentanove casi di VITT sospetta, 36 dopo ChAdOx1 nCoV-19, uno dopo BNT162b2 e due dopo il vaccino Ad26.COV2.S. Tutti i casi erano basati sul rispetto dei criteri della Brighton Collaboration per VITT. Gli esiti primari erano le caratteristiche cliniche e di laboratorio, il sito di trombosi e l'ELISA anti-PF4, quando disponibile.
Trentanove casi hanno soddisfatto i criteri, 38 dei quali sono stati classificati come livello 1 e uno come livello 3 secondo la Brighton Collaboration. La maggior parte dei casi aveva il sistema nervoso centrale (SNC) come sede principale di trombosi (21/39) e si è verificata dopo la prima dose di vaccino (34/39). L'età media dei casi era di 41 anni (da 23 a 86 anni). La maggior parte dei casi (61,5%) si è verificata nelle donne. L'intervallo mediano tra la vaccinazione e l'insorgenza dei sintomi è stato di 8 giorni (0-37 giorni). La conta piastrinica e la conta del D-dimero avevano valori mediani rispettivamente di 34.000/µL e 19.235 µg FEU/L. L'anticorpo ELISA anti-PF4 è risultato positivo in 18 campioni. Il tasso di mortalità complessivo era del 51% ed era più alto nei casi di trombosi del SNC con emorragia intracerebrale.
La nostra serie di casi mostra che i casi di VITT brasiliani hanno profili clinici e di laboratorio simili a quelli dimostrati in letteratura. Il Brasile ha somministrato più di 300 milioni di dosi di vaccini COVID-19 (più di 110 milioni da ChAdOx1 nCoV-19). La VITT sembra essere un evento avverso molto raro ma grave dopo l'immunizzazione COVID-19, in particolare l'immunizzazione del vettore adenovirale.
La sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2) ha travolto i sistemi sanitari a livello globale negli ultimi due anni [1] . Entro la fine di novembre 2021, in tutto il mondo sono stati segnalati oltre 250 milioni di casi di COVID-19, con circa 5,1 milioni di decessi [2] . Il Brasile è stato il terzo paese più colpito in termini di tasso di mortalità nei paesi con più di 10 milioni di abitanti e ha riportato più di 22 milioni di casi e circa 610.000 morti [3] , [4] . Parallelamente, vaccini altamente efficaci sono stati sviluppati a una velocità senza precedenti utilizzando tecnologie diverse e innovative, svolgendo un ruolo essenziale nell'aumentare l'immunità della popolazione e prevenire malattie gravi.
La vaccinazione contro il COVID-19 è iniziata in Brasile, nel gennaio 2021, inizialmente con i vaccini CoronaVac (Sinovac) e ChAdOx1 nCoV-19 (Oxford/AstraZeneca), e poi con l'inclusione dei vaccini BNT162b2 (Pfizer/BioNTech) e Ad26.COV2.S ( Janssen) vaccini. Sebbene tutti i vaccini siano sottoposti a studi che valutano i profili di sicurezza nelle fasi di preregistrazione della sperimentazione clinica, è possibile che non vengano rilevati eventi avversi rari e molto rari. Pertanto, la sorveglianza post-marketing degli eventi avversi è un'attività importante per garantire la sicurezza e la valutazione del profilo beneficio-rischio di questi prodotti. Le attività di farmacovigilanza sono state pianificate per affrontare questo scenario e identificare rapidamente gli eventi avversi successivi all'immunizzazione (AEFI), in particolare quelli classificati come gravi e di particolare interesse. Dopo il lancio della vaccinazione, c'è stato un rapido emergere di nuovi problemi di sicurezza. Spettava ai team di farmacovigilanza rilevare questi rapporti e indagare sulla causalità.
Bio-Manguinhos/Fiocruz, un'industria farmaceutica pubblica collegata al Ministero della Salute [5] è responsabile della produzione e distribuzione del ChAdOx1 nCoV-19 (Oxford/AstraZeneca) in Brasile. La sua unità di farmacovigilanza//unità di consulenza clinica ha istituito un comitato multidisciplinare di farmacovigilanza per ChadOx1 nCov-19 per monitorare e discutere segnalazioni di AEFI rare e gravi che contribuiscono alla sorveglianza. Questo comitato ha riunito esperti di Bio-Manguinhos, Fiocruz e AstraZeneca Brasile e specialisti ad hoc , oltre a NIP/MoH, National Regulatory Agency (Anvisa) e squadre di sorveglianza locali. Si sono tenuti incontri settimanali virtuali per rivedere e valutare la causalità dell'AEFI.
Descritta per la prima volta nel marzo 2021, in Europa [5] , la trombocitopenia trombotica immunitaria indotta da vaccino (VITT) colpisce circa una persona su 50.000-100.000 vaccinate con ChAdOx1 nCoV-19 (Oxford/AstraZeneca). L'Agenzia europea per i medicinali (EMA) ha assegnato una possibile associazione causale tra questi casi e i vaccini COVID-19. Successivamente, segnalazioni di VITT dopo Ad26.COV2. S (Janssen) sono stati descritti, con un'incidenza di 0,3 su 100.000 dosi [6] . Recentemente, sono stati segnalati pochi casi di VITT dopo i vaccini a mRNA, ma finora non è stata postulata alcuna relazione causale [7] , [8] .
La fisiopatologia della VITT assomiglia alla trombocitopenia autoimmune indotta da eparina, caratterizzata dalla presenza di titoli elevati di autoanticorpi anti-fattore piastrinico 4 (PF4)/polianione IgG e attivazione piastrinica [9] . Questi anticorpi attivano monociti e neutrofili e inducono la formazione di trappole extracellulari di neutrofili, danno endoteliale e aggregazione piastrinica, favorendo fenomeni tromboembolici [10] . Clinicamente, la VITT è definita dall'insorgenza dei sintomi in media da 5 a 30 giorni (o ≤ 42 giorni nei pazienti con trombosi venosa profonda isolata o embolia polmonare) dopo la vaccinazione contro SARS-CoV-2, la presenza di trombosi, trombocitopenia (conta piastrinica inferiore a 150.000/µL), D-dimero sorprendentemente elevato e anticorpi anti-PF4 rilevati mediante test ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay)[11] . La trombosi colpisce principalmente siti atipici, come il seno venoso cerebrale (CVS) o la circolazione splancnica [10] . I medici dovrebbero avere una soglia bassa per riconoscere i segni della VITT e il trattamento dovrebbe essere prontamente istituito in attesa della conferma sierologica. L'identificazione degli anticorpi anti-PF4 nel plasma e l'esecuzione di test funzionali positivi per valutare l'attivazione piastrinica sono fondamentali per confermare la diagnosi di VITT.
Il primo rapporto VITT in Brasile è stato nel maggio 2021 in una donna incinta [12]. La situazione ha causato scompiglio sociale e l'agenzia di regolamentazione brasiliana (Anvisa) ha deciso di sospendere preventivamente la somministrazione dei vaccini vettoriali virali COVID-19 ChAdOx1 nCov-19 (Oxford/AstraZeneca) e Ad26.COV2.S (Janssen) nelle donne in gravidanza. Questa raccomandazione è stata adottata dal NIP/MoH e rimane in vigore, nonostante la mancanza di altre prove di un'associazione tra VITT e gravidanza [13] e la raccomandazione di categoria B per la sicurezza nell'etichetta del vaccino ChAdOx1 nCov-19.
Le segnalazioni sospette di VITT ricevute sono state discusse nel comitato PV di Bio-Manguinhos. Questo lavoro ha portato alla pubblicazione di un documento tecnico da parte del NIP/MoH contenente raccomandazioni e linee guida per l'indagine sulla VITT dopo la vaccinazione COVID-19 in Brasile [14] .
Un'altra difficoltà per quanto riguarda la diagnosi VITT è stata l'assenza in Brasile di una rete di laboratori per eseguire il test ELISA anti-PF4. Tutti i test dovevano essere inviati all'estero, limitando così l'accesso a questo strumento diagnostico. Pertanto, per fornire un ampio accesso all'ELISA anti-PF4 e ai test piastrinici funzionali, NIP/MoH ha anche implementato un progetto di collaborazione a livello nazionale (NIP/MoH/Fiocruz/Hemorio) per offrire gratuitamente il test in Brasile [14] . I test vengono eseguiti presso Hemorio, un centro di riferimento per il sangue a Rio de Janeiro.
Questo studio descrive una serie di casi di trombosi con sindrome trombocitopenica segnalati al NIP/MoH e/o alla Farmacovigilanza di Bio-Manguinhos/Fiocruz o AstraZeneca per quanto riguarda le caratteristiche cliniche, di laboratorio e sociodemografiche. Lo studio descrive anche i possibili fattori associati al verificarsi di casi e le differenze tra i gruppi con e senza esiti fatali. Inoltre, discute il processo di gestione della VITT in Brasile, identifica i punti deboli nell'identificazione, diagnosi e gestione di questi casi, che possono essere correlati a esiti sfavorevoli, e aiuta nello sviluppo di future linee guida e azioni per migliorare i processi di lavoro.
Questo studio riporta una serie di casi di sospetta trombosi indotta da vaccino con sindrome trombocitopenica (VITT) a seguito della vaccinazione COVID-19 durante la campagna di vaccinazione di massa di NIP/MoH tra marzo e novembre 2021.
Rapporti individuali sulla sicurezza dei casi (ICSR) di ChAdOx1 nCoV-19 (Oxford/AstraZeneca) dal database di farmacovigilanza di Bio-Manguinhos/Fiocruz e/o AstraZeneca Brasile e ICSR di BNT162b2 (Pfizer/BioNTech) e Ad26.COV2.S (Janssen) sono stati analizzati i vaccini del database NIP/MoH. Gli operatori sanitari hanno segnalato ICSR spontanei attraverso il sistema NIP/MoH ( e-SUS Notifica ) e gli utenti e/o gli operatori sanitari hanno anche segnalato gli incidenti al servizio clienti di Bio-Manguinhos/Fiocruz e AstraZeneca. Da questi database sono stati raccolti dati sociodemografici, clinici e sui vaccini. I test di laboratorio e di imaging per ICSR sono stati eseguiti durante le cure di routine. Tutti i dati raccolti sono stati registrati in fogli elettronici.
I casi di VITT sono stati definiti secondo il VITT Case Definition Level of Certainty Determination della Brighton Collaboration. Lo scopo dei criteri della Brighton Collaboration è quello di standardizzare le informazioni sui casi e consentire la valutazione tra diverse serie di casi. Inizialmente, i criteri del caso non includevano l'associazione temporale con la vaccinazione, ma sono stati effettuati aggiornamenti e l'ultimo documento pubblicato includeva nuovi elementi, tra cui il test anti-PF4 [15] .
Successivamente, i casi oggetto di indagine sono stati classificati in base alla classificazione del gruppo di esperti britannico. Questo gruppo utilizza 5 caratteristiche cliniche e di laboratorio per classificare i casi in quattro tipi (definiti, probabili, possibili e improbabili) [11] .
I criteri di inclusione erano i seguenti: provata vaccinazione con uno dei vaccini COVID-19 disponibili presso il NIP/MoH, informazioni sulla data della domanda e sul produttore del vaccino ricevute e una valutazione che soddisfaceva i criteri minimi del livello 3 di VITT da parte di la definizione di caso della Brighton Collaboration [15] .
I casi sono stati esclusi se non è stato possibile reperire i dati clinico/laboratorio necessari alla valutazione per inadeguata compilazione della notifica (livello 4 Brighton Collaboration) o se sono stati classificati come livello 5 secondo i criteri VITT della Brighton Collaboration [15] .
Inizialmente gli esami venivano eseguiti secondo la disponibilità dell'istituzione che assisteva il paziente o in laboratori privati. Dopo l'istituzione del flusso nazionale MoH per la diagnosi di VITT, i campioni sono stati inviati a Hemorio per il dosaggio di anti-PF4/ELISA e D-dimero. Questa unità ha utilizzato due test ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay) in fase solida per rilevare l'anti-PF4. Il primo era per lo screening IgG anti-PF4 e il secondo era per lo screening IgG/IgM/IgA anti-PF4, entrambi prodotti da Immucor (PF4 IgG Assay e PF4 Enhanced Assay, Waukesha, WI, USA). Quando i campioni erano disponibili, è stato eseguito anche un test funzionale di conferma, il test di rilascio della serotonina (SRA) con aggiunta di PF4. Il test è stato eseguito presso il McMaster Platelet Immunology Laboratory, in Canada.
L'analisi ha incluso variabili sociodemografiche come età, sesso e informazioni relative al processo di vaccinazione, tra cui produttore del vaccino, data della domanda e dose di vaccino (prima o seconda).
Sono state valutate anche le caratteristiche cliniche, tra cui la sede della trombosi, il tempo tra la vaccinazione e l'AEFI, il tempo tra l'AEFI e il ricovero in ospedale, la presenza di comorbidità, l'uso precedente di eparina e i fattori di rischio per la trombosi. Informazioni riguardanti la presenza di sintomi indicativi di trombosi, quali mal di testa, visione offuscata, convulsioni, alterazione del livello di coscienza, segno neurologico focale, dolore addominale, dolore toracico, dispnea e dolore/edema/pallore degli arti inferiori o superiori. È stata inoltre analizzata la tipologia di trattamento attuato, la durata della degenza e l'esito (morte/guarigione).
I risultati dei test di laboratorio e gli esami di imaging sono stati valutati in base alla loro disponibilità: conta piastrinica, D-dimero, immagine della trombosi e sua topografia, anticorpi anti-PF4 e test funzionali di aggregazione piastrinica.
Sono state utilizzate frequenze descrittive, percentuali, mediane e deviazioni standard per caratterizzare i casi di VITT in base a età, sesso, produttore, tempo trascorso tra la vaccinazione e i sintomi, positività anti-PF4 ed esito clinico. Le caratteristiche cliniche dei casi sospetti di VITT e le informazioni sulla vaccinazione sono state riassunte in tabelle di frequenza e di contingenza, contenenti frequenze assolute e percentuali. Una volta che l'uso precedente di eparina può influenzare alcuni test utilizzati per la diagnosi VITT, anche queste informazioni sono state raccolte se disponibili.
I risultati di laboratorio sono presentati utilizzando statistiche descrittive come i valori mediani, minimi, massimi, medi e di deviazione standard.
Per caratterizzare il campione di studio, sono state presentate le variabili sociodemografiche dei partecipanti. Le variabili qualitative come il sesso sono riassunte nelle tabelle di distribuzione della frequenza. Per le variabili quantitative, come l'età, sono state calcolate misure di tendenza centrale e dispersione.
Il protocollo di studio è stato preparato in conformità con gli standard della ricerca clinica brasiliana, secondo la risoluzione 466 (12 dicembre 2012) del Consiglio nazionale della sanità, che regola la ricerca che coinvolge esseri umani e altre normative nazionali correlate; ed è conforme alle linee guida di buona pratica clinica (GCP).
L'analisi statistica è stata eseguita con IBM SPSS Statistics [16] dove è stata effettuata l'analisi dello studio.
Nel periodo di reclutamento dello studio, da marzo a novembre 2021, i ricercatori hanno ricevuto 47 segnalazioni di casi sospetti di VITT. Di questi, 42 sono stati attribuiti a ChAdOx1 nCoV-19 (Oxford/AstraZeneca), 2 a Ad26.COV2. S (Janssen) e da 3 a BNT162b2 (Pfizer/BioNTech). Un totale di 8 casi sono stati esclusi perché classificati come livello 5 secondo i criteri della Brighton Collaboration (non un caso VITT); due di questi casi si sono verificati dopo la vaccinazione BNT162b2 (Pfizer/BioNTech) e sei casi dopo il vaccino ChAdOx1 nCoV-19 (Oxford/AstraZeneca).Fig. 1 mostra il diagramma di flusso dei casi sospetti di VITT.
Fig. 1Diagramma di flusso dei casi sospetti di VITT.
Tra i 39 casi di sospetta VITT inclusi, la maggior parte si è verificata dopo la prima dose di vaccino (n = 34; 87,2%): 31 dopo il vaccino ChAdOx1 nCoV-19 (Oxford/AstraZeneca), due dopo il vaccino Ad26.COV2. S (Janssen) e uno dopo il vaccino BNT162b2 (Pfizer/BioNTech). I restanti casi si sono verificati dopo il vaccino ChAdOx1 nCoV-19 (Oxford/AstraZeneca), quattro dopo la seconda dose e uno con dose sconosciuta. Non ci sono stati casi di sospetta VITT dopo la dose di richiamo. Per quanto riguarda la classificazione dei casi, 38 (97,4%) sono stati classificati come livello 1 del punteggio diagnostico VITT secondo la Brighton Collaboration aggiornata [15] , e un caso (2,6%) è stato classificato come livello 3. Secondo i criteri proposti dalla British Society of Gruppo di esperti di ematologia [11] , [12]casi (30,8%) sono stati classificati come casi certi, 13 (33,3%) come probabili, 13 (33,3%) come casi possibili e uno (2,6%) come improbabili.
Tabella 1mostra le principali caratteristiche sociodemografiche e cliniche e di laboratorio di questa casistica. In sintesi, tra i 39 casi, 24 erano donne (61,5%). L'età media del gruppo era di 41 anni (23-86). L'intervallo tra la vaccinazione e l'insorgenza dei sintomi variava da 0 a 37 giorni, con una mediana di 8 giorni.
Caratteristiche cliniche e di laboratorio della casistica.
| Variabile | Vivo | Deceduto | Tutti i casi |
|---|---|---|---|
| (*3 casi senza informazioni sull'esito) | |||
| Età-anni | |||
| Mediano | 45,5 (IQR 19,3) | 37 (QIR 18) | 41 (QIR 21.3) |
| Gamma | 23–75 | 28-86 | 23–86 |
| Totale | 16 | 19 | 38* 3 |
| Sesso n/totale (%) | |||
| Femmina | 12/16 (75%) | 10/20 (50%) | 24/39 (61,5%) |
| Maschio | 4/16 (25%) | 10/20 (50%) | 15/39 (38,5%) |
| Totale | 16 | 20 | 39 |
| Giorni dalla vaccinazione ai sintomi* 1 | |||
| Mediano | 9 (IQR 8) | 8 (QIR 3) | 8 (IQR 6) |
| Gamma | 0–37 | 0–11 | 0–37 |
| Totale | 13 | 20 | 36 *4 |
| Giorni dall'insorgenza dei sintomi della VITT e dal ricovero ospedaliero | |||
| Mediano | 0 (IQR 5) | 4 (IQR 6) | 3 (QIR 7) |
| Gamma | 0–8 | 0–12 | 0–12 |
| Totale | 8 | 19 | 29 *5 |
| Conta piastrinica – per µL | |||
| Mediano | 46.500 (IQR 49.500) | 23.000 (IQR 35.500) | 34.000 (IQR 45.000) |
| Gamma | 2.000–147.000 | 8.000–113.000 | 2.000–147.000 |
| Totale | 16 | 20 | 39 |
| D-dimero (FEU) | |||
| Mediano | 10.700 (IQR 18.560) | 41.000 (QIR 87.845) | 19.235 (QIR 33.356) |
| Gamma | 1.119–40.800 | 4.000–128.000 | 1.119–128.000 |
| Totale | 12 | 13 | 28* 6 |
| Anti-PF4 Elisa* 2 | |||
| Positivo | 6 | 12 | 18 |
| Negativo | 8 | 1 | 12 |
| Totale | 14 | 13 | 30* 7 |
*1 intervallo tra vaccino e sintomi (assumendo la data della dose applicata in prossimità dell'insorgenza dell'evento).
*2 nove risultati non erano disponibili.
*3 uno senza informazioni sull'età.
*4 questa informazione non era disponibile in 3 casi.
*5 questa informazione non era disponibile in 10 casi.
*6 questa informazione non era disponibile in 11 casi.
*7 questa informazione non era disponibile in 09 casi.
Un'altra informazione che è stata valutata è stata l'intervallo tra l'insorgenza di sospetti sintomi di VITT e la data del ricovero ospedaliero. Questo intervallo variava da 0 a 12 giorni, con una mediana di 3 giorni.
InFigura 2 , vengono presentati sintomi e segni suggestivi di trombosi. I sintomi più comuni sono stati mal di testa, visione offuscata, convulsioni, alterazione del livello di coscienza, segno neurologico focale, dolore addominale, dolore toracico, dolore dispnea, edema e pallore degli arti.
Figura 2Segnali e sintomi premonitori di sospetta VITT (n = 39).
Considerando la conta piastrinica più bassa disponibile per ciascun paziente, il valore minimo era 2.000/µL e il valore massimo era 147.000/µL, con una mediana di 34.000/µL piastrine.
I valori del D-dimero erano disponibili in 28 casi. Il valore minimo osservato è stato 1.119/FEU (riferimento ≤ 500 FEU) e il valore massimo è stato 128.000/FEU, con una mediana di 19.235/FEU.Tavolo 2 confronta la conta piastrinica e il livello di D-dimero con l'esito del paziente.
Conta piastrinica e D-dimero per risultato.
| N | Deceduto (n) | Vivo (n) | |
|---|---|---|---|
| Conta piastrinica | |||
| Fino a 9.999/µL | 3 | 2 | 1 |
| da 10.000 a 29.999/µL | 14 | 11 | 3 |
| da 30.000 a 49.999/µL | 10 * | 2 | 5 |
| da 50.000 a 149.999/µL | 12 | 5 | 7 |
| D-dimero | |||
| Fino a 1.999 FEU | 2 * | 0 | 1 |
| da 2.000 a 3.999 FEU | 2 | 0 | 2 |
| Da 4.000 a 9.999 FEU | 5 * | 2 | 2 |
| Da 10.000 a 100.000 FEU | 16 * | 8 | 7 |
| Superiore a 100.000 FEU | 3 | 3 | 0 |
| Non disponibile | 11 | 7 | 4 |
Il test anti-PF4 è stato eseguito in 30 casi, di cui 18 positivi (60%). In 10 di questi 18 casi, è stato eseguito il test di attivazione piastrinica funzionale (con aggiunta di PF4); tutti sono risultati positivi. Per i 12 partecipanti risultati negativi all'anti-PF4, il test di attivazione piastrinica funzionale (con aggiunta di PF4) è stato eseguito in nove casi, tutti risultati negativi.
Dei 18 casi di VITT con anti-PF4 positivo, 16 hanno ricevuto il vaccino ChAdOx1 nCoV-19 (Oxford/AstraZeneca) (88,9%) e due hanno ricevuto il vaccino Ad26.COV2.S (Janssen) (11,1%). Tutti questi casi si sono verificati dopo la prima dose del vaccino. L'intervallo mediano tra vaccinazione e sintomi in questo gruppo era di 8 giorni (0-11), la conta piastrinica mediana era di 30.000/µL e il D-dimero mediano era di 20.000 FEU. La trombosi è stata descritta in tutti i casi (18) e le sedi di trombosi includevano trombosi cerebrale (15 casi), trombosi degli arti (5 casi), embolia polmonare (1 caso), un caso di trombosi della vena splancnica e un caso di trombosi della placenta . Alcuni di questi pazienti presentavano più siti di trombosi.
Per quanto riguarda l'imaging di trombosi confermata, era presente in 35 casi, 18 nel sistema nervoso centrale (SNC) (2 trombosi arteriose e 16 venose), 13 trombosi degli arti, 5 embolie polmonari, 5 trombosi della vena splancnica, 1 coronarica e 1 caso di trombosi placentare. C'era una descrizione di trombosi multisito in 8 casi. In 4 casi non vi era immagine confermativa di trombosi, ma l'altro esame radiologico era altamente indicativo di trombosi del seno venoso centrale (CVST), con presenza di sanguinamento intracerebrale.
Gli esiti dei 39 pazienti sono stati i seguenti: 20 sono progrediti fino alla morte per una mortalità complessiva del 51%. La sede trombotica con il maggior numero di decessi è stata la trombosi del SNC, con 18 decessi in 21 pazienti (tasso di letalità dell'85%). Due decessi si sono verificati dopo trombosi della vena splancnica. La trombosi del SNC è stata complicata da emorragia intracranica secondaria in 16 pazienti, con 15 decessi (94%).Fig. 3 confronta la sede della trombosi con l'esito del paziente.
Fig. 3Confronto tra sede di trombosi ed esito. *4 casi di sanguinamento intracerebrale altamente indicativo di CVST. NA – non disponibile
Il trattamento per questo gruppo di pazienti variava ampiamente, includendo immunoglobuline endovenose, terapia di scambio plasmatico, glucocorticoidi sistemici, anticoagulanti con anticoagulanti non a base di eparina e infusione di rituximab, e talvolta più di un trattamento è stato utilizzato per lo stesso paziente. Un totale di 11 pazienti ha utilizzato immunoglobuline per via endovenosa e otto di questi pazienti sono guariti. Lo scambio di plasma è stato utilizzato in due pazienti; tuttavia, un paziente è morto. L'anticoagulazione con anticoagulanti non a base di eparina è stata somministrata a 12 pazienti e 10 di questi pazienti sono guariti. I glucocorticoidi sistemici sono stati utilizzati in sette pazienti e un paziente ha utilizzato rituximab. Non c'erano informazioni disponibili sul trattamento di nove pazienti. Nove pazienti non hanno ricevuto alcun tipo di trattamento specifico e cinque di questi pazienti sono deceduti.
Dei 39 pazienti, 17 (43,6%) avevano un precedente fattore di rischio per trombosi, 12 (30,8%) non avevano fattori di rischio e 10 (25,6%) non avevano informazioni disponibili. I fattori di rischio presentati sono stati l'uso di contraccettivi orali (5), il fumo (4), l'obesità (3), precedenti trombosi (2), gravidanza (1), storia familiare di trombofilia (1), storia familiare di trombosi (1) , nel trattamento del cancro (1) e del lupus eritematoso sistemico (1).
Tredici pazienti non hanno riportato alcun uso precedente di eparina negli ultimi tre mesi. Nei restanti 26 casi non vi era alcun precedente uso di eparina registrato nelle cartelle cliniche, quindi questa informazione non poteva essere confermata.
La trombocitopenia trombotica immunitaria indotta da vaccino è emersa come un nuovo evento avverso dopo i vaccini COVID-19, in particolare quelli delle piattaforme di vettori virali. La sorveglianza di questo AEFI è stata cruciale in questo scenario, poiché il mondo è nel mezzo di una campagna di vaccinazione di massa. Il VITT è diventato un segnale di sicurezza, definito come informazione su un evento avverso nuovo o noto potenzialmente causato da un medicinale/vaccino, e che richiede ulteriori indagini [17] . I segnali sono generati da diverse fonti, come segnalazioni spontanee, studi clinici e letteratura scientifica.
Le azioni di farmacovigilanza per indagare su questo evento avverso sono state fondamentali per capirne rapidamente di più, consentendo di intraprendere azioni di sicurezza, allertando gli operatori sanitari e gli utenti sul problema, ma anche dimostrando che il profilo beneficio-rischio della vaccinazione rimane favorevole.
NIP/MoH è stato creato nel 1973 ed è responsabile della politica di immunizzazione nazionale brasiliana. È uno dei più grandi programmi di vaccinazione al mondo, riconosciuto a livello nazionale e internazionale, e serve l'intera popolazione brasiliana, attualmente stimata in 211,8 milioni di persone [18] . Il programma, che ha una vasta esperienza nella vaccinazione di massa, sta effettuando vaccinazioni contro il COVID-19. A novembre 2021, nel paese erano state applicate più di 300 milioni di dosi di vaccino COVID-19 [19] .
Il profilo beneficio-rischio dei vaccini COVID-19 rimane favorevole, anche con il raro verificarsi di casi di trombosi con sindrome trombocitopenica associata all'uso di vaccini. Conoscere il profilo dei casi segnalati al NIP/MoH e ai team di farmacovigilanza di Bio-Manguinhos e AstraZeneca consente la diffusione delle conoscenze su questo AEFI, che può portare a un miglioramento nella diagnosi e nel trattamento di questa sindrome.
Come per qualsiasi serie di casi, il nostro studio ha dei limiti, in quanto non era uno studio controllato e non includeva tutti i casi che potrebbero essersi verificati in Brasile durante il periodo. Un'altra limitazione riguarda il bias di selezione. Poiché lo studio ha utilizzato il database PV Bio-Manguinhos/Fiocruz, la maggior parte dei casi inclusi erano con vaccino ChAdOx1 nCoV-19 (Oxford/AstraZeneca). Alcuni casi con altri vaccini COVID-19 in uso in Brasile che hanno raggiunto il laboratorio nazionale di diagnosi anti-PF4 Elisa sono stati inclusi dal team di farmacovigilanza del NIP/MoH, responsabile delle informazioni su questo caso.
Pertanto, il nostro obiettivo era quello di descrivere i casi e le loro caratteristiche senza fare estrapolazioni o inferenze sulla popolazione generale.
La frequenza del VITT varia da paese a paese. Nel Regno Unito, nazione che ha una sorveglianza sensibile di questo evento avverso, l'incidenza complessiva dopo la prima dose o dose sconosciuta è stata di 15 casi per milione di dosi. I dati mostrano che esiste un tasso di incidenza più elevato nei gruppi di giovani adulti dopo la prima dose rispetto ai gruppi più anziani (20,8 per milione di dosi nelle persone di età compresa tra 18 e 49 anni rispetto a 10,9 per milione di dosi nelle persone di età pari o superiore a 50 anni). Non c'era predominanza di genere nei dati del Regno Unito [20]. Nel nostro campione, avevamo un'età media di 41 anni e 24 (61%) casi erano donne. Trattandosi di una serie di casi, non è possibile calcolare i tassi dell'AEFI, ma considerando il numero di casi osservati e l'elevato numero di dosi somministrate in Brasile durante questo periodo (circa 300 milioni di dosi di vaccini COVID-19, che includevano più di 110 milioni di dosi del vaccino ChAdOx1 nCoV-19 [Oxford/AstraZeneca]) [19] , possiamo ipotizzare che il Brasile abbia presentato una frequenza di VITT inferiore a quella osservata nei paesi europei.
La VITT è un evento avverso potenzialmente grave con un'elevata mortalità, che varia a seconda del paese dal 5% in Australia al 17-55% nel Regno Unito (UK) [20] , [21] . Nel Regno Unito, alla fine di settembre 2021, erano stati segnalati 419 casi, di cui l'89% si è verificato dopo la prima dose [20] . I nostri numeri mostrano un tasso di letalità globale del 51,3%, essendo più elevato nei casi che coinvolgono il sistema nervoso centrale, associato a sanguinamento e conta piastrinica inferiore e valori di D-dimero più elevati. Una recente revisione ha mostrato una mortalità complessiva VITT del 35,9% dopo la vaccinazione ChAdOx1 nCoV-19 (Oxford/AstraZeneca). Età ≤ 60 anni, conta piastrinica < 25 × 10 3/µL, fibrinogeno < 150 mg/dL, presenza di emorragia intracerebrale (ICH) e CVST erano significativamente associati alla morte e sono stati selezionati come predittori di mortalità [22] .
Anche altri gruppi hanno proposto criteri diagnostici e di causalità per la VITT. L'OMS ha pubblicato una linea guida che propone una classificazione basata sui criteri della Brighton Collaboration ma aggiunge elementi di temporalità con il vaccino e test di laboratorio complementari (ad esempio, l'ELISA anti-PF4) per corroborare l'associazione causale con il vaccino [23] .
Un altro gruppo, formato da ricercatori britannici che hanno monitorato un gran numero di pazienti, ha proposto un'altra definizione per i casi di VITT dopo la vaccinazione. Tiene conto di cinque criteri: temporalità con il vaccino (tra 5 e 30 giorni o fino a 42 giorni se isolata trombosi venosa profonda ed embolia polmonare), presenza di trombocitopenia, evidenza di trombosi, valore D-dimero e dosaggio di anti-PF4 [11] . Quando tutti e cinque i criteri sono soddisfatti, il caso è un VITT definito. Man mano che il numero di criteri soddisfatti diminuisce, diminuisce anche la certezza diagnostica. In questa classificazione, il valore numerico del D-dimero (superiore a 4.000 FEU) è importante per misurare il grado di certezza.
Secondo le attuali evidenze, la VITT di solito compare da 5 a 42 giorni dopo la prima dose e alcuni studi hanno mostrato una predominanza nelle donne di età inferiore ai 60 anni [11] , [24] , [25] . Sono stati segnalati anche casi verificatisi dopo la seconda dose, o più di 60 giorni dopo la prima dose, sebbene siano ancora più rari.
Nella nostra serie, dai campioni positivi anti-PF4, 10 sono stati confermati da un test funzionale, che è considerato il gold standard per VITT (e per trombocitopenia/HIT indotta da eparina). Negli altri 8 casi non è stato possibile eseguire i test funzionali. D'altra parte, non abbiamo trovato alcun risultato positivo sui test funzionali quando lo screening anti-PF4 era negativo. Questa scoperta indica che ELISA può essere un modo affidabile per rilevare l'anti-PF4, e questo è molto importante perché i test funzionali sono complessi e non facili da implementare. Inoltre, in due dei 10 casi positivi anti-PF4 (confermati dal test funzionale), l'anticorpo è stato rilevato solo dall'Enhanced ELISA (IgG/IgM/IgA), che può indicare la necessità di utilizzare questo test come screening per VITT, invece di IgG anti-PF4.
I nostri dati hanno mostrato un intervallo mediano tra vaccinazione e sintomi di 8 giorni (IQR 6), ed è importante chiarire che a volte i sintomi legati alla reattogenicità del vaccino possono sovrapporsi ai sintomi della trombosi. Poiché questo studio ha utilizzato database secondari, in alcuni casi non è stato possibile definire con precisione la data di insorgenza dei sintomi della VITT, il che potrebbe confondere questo intervallo in alcuni casi. Pertanto, non possiamo fare alcuna inferenza a livello di popolazione, solo descrivere i dati nel nostro campione.
Come alcuni ricercatori hanno dimostrato, la diagnosi precoce e il trattamento della VITT hanno un forte impatto sull'esito. Il Regno Unito ha ottenuto un'importante riduzione del tasso di mortalità da circa il 50% al 17% dopo l'implementazione delle linee guida per il riconoscimento precoce e il trattamento della sindrome [11] . Un altro esempio è l'Australia, che ha anche ridotto la sua letalità a circa il 5% dopo che le linee guida sono state distribuite agli operatori sanitari.
La valutazione dell'efficacia dei percorsi terapeutici non è stata possibile nella nostra casistica a causa del numero ridotto di pazienti e dei limiti metodologici; tuttavia, i pazienti che hanno utilizzato anticoagulanti diversi dall'eparina e immunoglobuline per via endovenosa hanno avuto un'evoluzione favorevole.
La nostra serie di casi mostra che i casi VITT brasiliani hanno caratteristiche cliniche e di laboratorio simili a quelle precedentemente pubblicate. Date le dimensioni del Paese e il numero di dosi applicate fino ad oggi, la VITT sembra essere un evento avverso molto raro a seguito dei vaccini COVID-19, in particolare quelli delle piattaforme di vettori virali.
Migliorare la farmacovigilanza di questo evento avverso, insieme alla diffusione di informazioni tecniche sulla diagnosi e sul trattamento della sindrome ai team di assistenza, è la strategia adottata da NIP/MoH, Bio-Manguinhos/Fiocruz e AstraZeneca per minimizzare i rischi e ridurre la letalità dei casi. Ciò è importante anche per mantenere la fiducia del pubblico nel vaccino, garantendo che i problemi di sicurezza siano affrontati con trasparenza e rapidità. Si prevede che con questa strategia il Brasile ottenga una diminuzione dei tassi di letalità per questo AEFI, come osservato in altri paesi.
Questo lavoro contribuirà alla ricerca futura sulla VITT in Brasile e migliorerà le azioni di immunizzazione COVID-19 a livello nazionale e internazionale.
Patricia Mouta Nunes de Oliveira, Catherine Crespo Cordeiro, Debora Lima Abreu, Gabriellen Vitiello Teixeira, Janaina Reis Xavier, Letícia Kegele Lignani, Livia Neves Waite Freitas, Maria de Lourdes de Sousa Maia, Michael Bernardes Ramos, Patricia Mouta Nunes de Oliveira, Paulo Roberto Gomes Takey, Renata Saraiva Pedro, Tainá dos Santos Pereira e Vitor Cardoso da Gama sono dipendenti dell'Immunobiological Technology Institute/Fondazione Oswaldo Cruz (Bio-Manguinhos/Fiocruz), titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio del vaccino covid-19 (ricombinante)* in Brasile. Bárbara Emoingt Furtado e André Santa Maria segnalano una relazione con AstraZeneca Brasil che include: occupazione. dipendente di AstraZeneca Brasil, titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio del vaccino covid-19 (ricombinante)* in Brasile.
Gli autori ringraziano l'intera unità di consulenza clinica di Bio-Manguinhos/Fiocruz, il team di Bio-Manguinhos/Fiocruz, il MoH, i team di sorveglianza locali e i team locali di immunizzazione, l'Agenzia brasiliana di regolamentazione sanitaria (Anvisa) e gli operatori sanitari che hanno reso possibile la campagna di vaccinazione e successo in Brasile.
Il Gruppo Collaborativo Investigativo Brasiliano VITT comprende diversi professionisti che hanno lavorato all'assistenza, all'indagine e alla sorveglianza epidemiologica degli eventi avversi segnalati a seguito dell'immunizzazione qui descritta. Gli autori sono grati ai membri del gruppo collaborativo.
Il gruppo collaborativo investigativo brasiliano VITT:
Appendice A Dati supplementari a questo articolo sono disponibili online all'indirizzo https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2022.06.014 .
Di seguito sono riportati i dati supplementari a questo articolo:
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