L'infezione da COVID-19 e i trattamenti associati, inclusa la vaccinazione, possono portare a una moltitudine di complicanze ematologiche. Sia la trombocitopenia trombotica indotta da vaccino (VITT) che la trombocitopenia immunitaria (ITP) sono possibili cause di trombocitopenia a seguito di un vaccino vettore adenovirale. Sebbene ITP e VITT condividano molte somiglianze, presentano differenze distinte e richiedono un trattamento specializzato. Pertanto è di fondamentale importanza distinguere accuratamente tra questi due disturbi indotti dal vaccino. Segnaliamo un paziente che si è presentato con ITP approssimativamente dopo 1 settimana dalla diagnosi positiva di COVID-19 e 3 settimane dopo la prima dose del vaccino AstraZeneca.
La trombocitopenia immunitaria primaria (ITP) è una malattia autoimmune caratterizzata da conta piastrinica ridotta (<100 × 10 9 /L) e aumentato rischio di sanguinamento in assenza di altre cause associate alla trombocitopenia.
1 Dalla sua comparsa, la pandemia di COVID-19, causata dal coronavirus della sindrome respiratoria acuta grave (SARS-CoV-2), ha colpito oltre 21 milioni di persone in tutto il mondo. La sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), le complicanze cardiache e gli eventi tromboembolici hanno contribuito alla maggior parte della mortalità per COVID-19.
2 Tra le complicanze ematologiche sono stati segnalati casi di PTI.
3A partire dalla fine di febbraio 2021, una sindrome protrombotica con trombocitopenia, definita trombocitopenia trombotica indotta da vaccino (VITT), è stata osservata in un piccolo numero di individui che avevano ricevuto il vaccino ChAdOx1 CoV-19 (AstraZeneca, Università di Oxford, e Serum Institute of India)
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7 così come l'Ad26. Vaccino COV2.S (Johnson & Johnson/Janssen),
8 ,
9 entrambi vaccini basati su vettori adenovirali. Inoltre, è stato descritto anche l'ITP indotto dalla vaccinazione COVID-19.
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11 Sebbene ITP e VITT condividano molte somiglianze, presentano differenze distinte e richiedono un trattamento specializzato. Pertanto, è di fondamentale importanza distinguere accuratamente tra questi due disturbi.
Segnaliamo un paziente che si è presentato con ITP circa dopo 1 settimana dalla diagnosi positiva di COVID-19 e 3 settimane dopo aver ricevuto la prima dose del vaccino AstraZeneca.
Descrizione del caso
Una donna di 61 anni precedentemente sana, ad eccezione della dislipidemia, presentava una storia di 1 giorno di epistassi, eruzioni petechiali sulle mani con lividi e bolle di sangue nella bocca e nelle labbra. Stava assumendo atorvastatina e aspirina per la prevenzione primaria senza cambiamenti recenti nei suoi farmaci. Alla presentazione, ha anche riportato un lieve mal di testa. Ciò è avvenuto 22 giorni dopo aver ricevuto il vaccino AstraZeneca COVID-19 e 7 giorni dopo la diagnosi positiva per COVID-19; i suoi sintomi di COVID-19 erano lievi e non richiedevano una valutazione medica. Al momento della presentazione in ospedale, ha negato di avere dolorabilità o gonfiore al polpaccio, dolore toracico, dispnea o dolore pleurico, dolore addominale o sanguinamento gastrointestinale. Al pronto soccorso, è stata osservata un'emorragia eccessiva dalle linee endovenose.
Le indagini di laboratorio al momento del ricovero erano notevoli per trombocitopenia grave (conta piastrinica: 0 × 10 9 /L con conta normale di emoglobina e leucociti; fibrinogeno di 5,18 g/L [intervallo normale: 1,50–4,20 g/L]; D-dimero di 0,6 mg /unità equivalenti di fibrinogeno [valore normale: <0,5 mg/unità equivalenti di fibrinogeno], e un rapporto internazionale normalizzato (INR) di 1 [intervallo normale: 0,9-1,1]) con una normale morfologia dello striscio ematico ed emocolture negative (
Figura 1). Sono state escluse altre possibili cause di trombocitopenia, tra cui sindrome antifosfolipidica, microangiopatia trombotica, virus dell'epatite B, virus dell'epatite C e virus dell'immunodeficienza umana (HIV). Una tomografia computerizzata (TC) della testa non ha rivelato alcuna anomalia intracranica e il suo mal di testa si è risolto completamente. L'ecografia addominale non ha dimostrato alcuna evidenza di trombosi della vena splancnica o splenomegalia. Da notare, sulla base della ricerca pubblicata disponibile in quel momento, la presentazione clinica sembrava essere una bassa probabilità per VITT. Pertanto, non è stato inviato un test ELISA per la trombocitopenia indotta da eparina (HIT).
È stata fatta una diagnosi presuntiva di ITP. Non è chiaro se la PTI fosse idiopatica o secondaria a una o entrambe le vaccinazioni e all'infezione da COVID-19. Il paziente è stato trattato con successo con una combinazione di desametasone 40 mg al giorno per 4 giorni e 2 dosi di immunoglobuline per via endovenosa (IVIG) 1 g/kg di peso corporeo (nei giorni 0 e 1). La sua conta piastrinica si è normalizzata (
Figura 1 ) con remissione completa dei suoi sintomi di sanguinamento. Il paziente è stato controllato per un regolare follow-up ematologico dopo la dimissione. Ha continuato in remissione per oltre 12 mesi dalla presentazione con un normale conteggio delle piastrine. Al paziente è stata offerta la successiva vaccinazione con RNA messaggero (mRNA) COVID-19; tuttavia, dopo aver esaminato i rischi ei benefici, alla fine ha deciso di non farlo.
Discussione
La trombocitopenia immunitaria è una malattia autoimmune che comporta la distruzione autoimmune delle piastrine del corpo, con conseguente trombocitopenia. Esiste un ampio spettro clinico che va da sanguinamento assente o lieve a emorragia pericolosa per la vita nei casi più gravi. La VITT è un processo immuno-mediato attraverso anticorpi attivanti le piastrine contro il fattore piastrinico 4 (PF4). Si riferisce a una costellazione di trombocitopenia e trombosi, con una predilezione per la circolazione venosa cerebrale e splancnica e per l'embolia polmonare.
12 Secondo i case report pubblicati, questa sindrome recentemente descritta è associata a un D-dimero marcatamente elevato in quasi tutti i pazienti ea un basso fibrinogeno in oltre il 50% dei pazienti.
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_ La trombocitopenia trombotica immunitaria indotta da vaccino è stata segnalata a seguito della somministrazione di vaccini vettoriali adenovirali, in particolare il vaccino ChAdOx1 CoV-19 (AstraZeneca, Università di Oxford e Serum Institute of India) 4-6
così come il vaccino Ad26.COV2.S
( Johnson & Johnson/Janssen).
8,9 Riconoscere la
VITT e identificarla da altre cause di trombocitopenia è particolarmente rilevante in questo momento in quanto il governo canadese ha recentemente ottenuto migliaia di dosi del vaccino Ad26.COV2.S a seguito di richieste di diverse province, tra cui Alberta Saskatchewan, British Columbia, e dell'Ontario.
13-15 _
_L'obiettivo è fornire vaccini a pazienti che hanno controindicazioni ai vaccini a mRNA oa individui non vaccinati che preferiscono il vettore adenovirale rispetto ai vaccini a mRNA. Inoltre, a livello globale, VITT è stata una questione pertinente. Il COVID-19 Vaccines Global Access (COVAX) è un'iniziativa globale con l'obiettivo di garantire un accesso equo ai vaccini COVID-19 in tutto il mondo e facilitare le donazioni dei vaccini COVID-19 ai paesi a basso reddito. I vaccini vettore adenovirale rimangono un prodotto chiave distribuito da COVAX, con 40 milioni di dosi del vaccino ChAdOx1 CoV-19 provenienti dal Serum Institute of India e assegnate a vari paesi nel novembre 2021. Anche il Regno Unito si è impegnato a donare milioni di dosi di entrambi i vaccini ChAdOx1 CoV-19 e Ad26.COV2.S nel 2022.
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17 Differenziare tra ITP e VITT è fondamentale a causa delle differenze significative nella loro fisiopatologia e gestione. Nella nostra paziente, dato che presentava una grave trombocitopenia 22 giorni dopo la vaccinazione, è stata sollevata la domanda di possibile VITT, che è stato descritto verificarsi entro 30 giorni dalla ricezione della vaccinazione COVID-19.
18 Tuttavia, abbiamo ritenuto che la sua presentazione fosse più in linea con la PTI, piuttosto che con la VITT, per i seguenti motivi: in primo luogo, il suo disturbo principale alla presentazione era il sanguinamento mucocutaneo, che è tipico della PTI; tuttavia, nelle serie di casi pubblicati, non è una caratteristica VITT comune. Degli oltre 40 pazienti segnalati nelle serie di casi, solo un paziente presentava lividi significativi e nessun altro sanguinamento mucocutaneo riportato come epistassi o porpora umida.
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6 ,
17 Altrimenti, tutte le altre segnalazioni relative al sanguinamento nella VITT sono state secondarie a complicanze trombotiche. Ciò includeva sanguinamento gastrointestinale secondario a trombosi della vena splancnica, emorragia surrenalica ed emorragia intracranica con concomitante trombosi del seno venoso cerebrale.
In secondo luogo, il nostro paziente all'esame non ha rivelato caratteristiche fisiche o anamnesi di trombosi venosa o arteriosa. Ha riferito di un lieve mal di testa, per il quale è stato condotto il cervello. Ha anche riportato allergia al contrasto; quindi, non siamo stati in grado di eseguire la venografia TC. Tuttavia, la TC cerebrale non ha rivelato segni di emorragia o infarto. Inoltre, non aveva altre manifestazioni cliniche di trombosi del seno venoso cerebrale (CVST) e il suo mal di testa si è risolto rapidamente; pertanto, la diagnosi di CVST è stata esclusa. Ad eccezione di un solo paziente nella serie di casi del Regno Unito che non ha avuto eventi trombotici (la diagnosi in questo paziente è stata fatta sulla base di trombocitopenia, alto D-dimero e test positivo per l'immunoglobulina G [IgG] PF4),
5quasi tutti gli altri pazienti VITT avevano riportato eventi trombotici significativi. Pertanto, l'assenza di caratteristiche trombotiche ha favorito l'ITP rispetto alla VITT.
Infine, nel nostro paziente, il D-dimero era marginalmente elevato, appena 1,2 volte il limite superiore della norma. In quasi tutti i pazienti VITT segnalati, il D-dimero era marcatamente elevato. Nella serie del Regno Unito, per 21 pazienti con valori di D-dimero disponibili, tutti i pazienti avevano valori superiori a nove volte il limite superiore della norma.
5 Secondo la dichiarazione di orientamento VITT pubblicata dalla Società Internazionale di Trombosi ed Emostasi (ISTH), i livelli di D-dimero superiori a quattro volte la soglia di esclusione di TEV sono altamente indicativi di VITT. Il nostro paziente aveva valori normali di INR e fibrinogeno. Sebbene sia stata osservata una maggiore variabilità riguardo a questi valori nei dati pubblicati, il fibrinogeno è stato dichiarato basso nel 57% dei casi nel Regno Unito.
La diagnosi di VITT è considerata confermata da un ELISA PF4 positivo nel contesto clinico appropriato di trombosi, trombocitopenia e D-dimero elevato entro 30 giorni dalla vaccinazione post-COVID-19.
19 La presenza di trombocitopenia senza trombosi, valore normale o quasi normale del D-dimero e fibrinogeno normale ci ha portato a classificare il nostro paziente con una bassa probabilità clinica di VITT. Al momento in cui questo paziente si è presentato in ospedale, non erano stati stabiliti percorsi diagnostici ottimali per la VITT. Estrapolando da HIT in cui ELISA non è raccomandato per i pazienti con bassa probabilità clinica a causa del rischio di falsi positivi, dopo un'attenta discussione abbiamo deciso di non raccomandare HIT ELISA.
20 Per quanto riguarda la gestione, sebbene le due entità condividano alcune somiglianze, vale a dire l'uso di terapie immunomodulatorie, tra cui IVIG,
17 ,
21la caratteristica divergente più importante nella gestione è l'inizio della terapia anticoagulante. Sulla base dell'attuale comprensione, la base fisiopatologica della VITT è la produzione di autoanticorpi contro PF4 provocati dai vaccini vettori adenovirali. Gli immunocomplessi dell'anticorpo PF4 si legano ai recettori FcyIIa presenti sulle piastrine, che successivamente attivano le piastrine, provocando trombofilia (stato protrombotico). Pertanto, la diagnosi rapida della malattia e l'inizio della terapia anticoagulante senza eparina è un cardine del trattamento. Al contrario, i pazienti con ITP sono a rischio di sanguinamento e l'inizio della terapia anticoagulante in un paziente con ITP gravemente trombocitopenico dovrebbe aumentare ulteriormente questo rischio e potrebbe causare conseguenze avverse di sanguinamento.
Un'altra differenza fondamentale nella gestione di questi due disturbi è la sicurezza della trasfusione piastrinica. Nella VITT, la trasfusione di piastrine può peggiorare la condizione clinica, probabilmente a causa della fornitura di più PF4, che può formare immunocomplessi con l'anticorpo responsabile e determinare un'ulteriore attivazione delle piastrine.
22 Nella casistica più ampia fino ad oggi nel Regno Unito, è stato osservato che la trasfusione di piastrine era associata alla progressione della trombosi. In una serie di casi composta da cinque pazienti VITT dalla Norvegia, è stato riportato un tasso di mortalità del 75% dei quattro pazienti che hanno ricevuto la trasfusione di piastrine. Pertanto, la guida ad interim dell'ISTH tra gli altri gruppi ha suggerito di evitare la trasfusione di piastrine nei pazienti con VITT.
23Al contrario, la trasfusione di piastrine è considerata sicura nei pazienti con ITP. Sebbene la trasfusione di piastrine possa non essere efficace nell'aumentare la conta piastrinica, può essere utilizzata in caso di sanguinamenti gravi o potenzialmente letali con qualche successo riportato nell'emostasi, generalmente in combinazione con altre terapie.
24 Conclusione
In sintesi, sia VITT che ITP sono possibili cause di trombocitopenia a seguito di un vaccino vettore adenovirale (
Tabella 1 ). Attualmente, la distinzione tra le due sindromi è particolarmente rilevante, in quanto il governo canadese ha recentemente distribuito migliaia di dosi di Ad26. Il vaccino COV2.S in diverse province,
13-15 e
, inoltre, i vaccini vettoriali adenovirali sono stati utilizzati a livello globale.
16 ,
25Sia la VITT che la ITP sono malattie potenzialmente pericolose per la vita, che richiedono un tempestivo riconoscimento e trattamento. Differenziare tra i due è importante, poiché l'anticoagulazione è una pietra miliare del trattamento nel primo ma potenzialmente pericolosa nel secondo. Inoltre, la trasfusione di piastrine deve essere evitata nella VITT, sebbene possa essere somministrata in modo sicuro in caso di sanguinamento grave nell'ITP. Poiché si tratta di una questione urgente per i medici che lavorano nei locali in cui vengono somministrati i vaccini adenovirali, abbiamo voluto condividere la nostra esperienza e il razionale nella diagnosi del nostro paziente che ha presentato una grave trombocitopenia post-vaccino con ITP, piuttosto che con VITT. L'assenza di manifestazioni trombotiche, la predominanza del sanguinamento mucocutaneo e il livello quasi normale di D-dimero, tutti accertati il primo giorno di presentazione, indicavano ITP. Abbiamo ripristinato con successo la conta piastrinica e l'emorragia con il trattamento ITP standard e non le abbiamo somministrato anticoagulanti. Le caratteristiche sopra menzionate potrebbero essere utilizzate dai medici come indicazioni per raggiungere una diagnosi corretta.
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