Il morbo di Parkinson (PD) è patologicamente definito da (i) la perdita di neuroni dopaminergici nella substantia nigra (SN) e (ii) la prevalenza di corpi di Lewy proteici, composti principalmente da SNCA/α-sinucleina (sinucleina alfa) e altri poliubiquitinati proteine ma anche strutture vescicolari.
La sintomatologia del MP è caratterizzata da disfunzioni motorie e autonomiche prominenti, talvolta accompagnate da deficit cognitivi e psicologici. Le prime prove suggerivano ruoli per CMA e macroautofagia nel degradare SNCA/α-sinucleina (Webb et al , 2003 ; Cuervo et al , 2004). L'elevata espressione di SNCA/α-sinucleina di tipo selvatico, mutazioni o modifiche post-traduzionali indesiderate su questa proteina (come la formazione di addotti della dopamina) è tossica per la CMA prevenendo la multimerizzazione di LAMP2A e la successiva interiorizzazione lisosomiale delle proteine del carico (Cuervo et al , 2004 ; Martinez-Vicente et al . , 2008 ).
Prove recenti hanno dimostrato che l'autofagia selettiva elimina la SNCA/α-sinucleina rilasciata dai neuroni attraverso il recettore dell'autofagia SQSTM1/p62 nella microglia, offrendo protezione dei neuroni dopaminergici (Choi et al , 2020 ).
Coerentemente con questo risultato, l'attivazione dell'autofagia diminuisce l'accumulo di SNCA/α-sinucleina (Nakamura et al ., 2019 GBA). Al contrario, l'espressione incontrollata di varianti wild-type o mutate di SNCA/α-sinucleina riduce il flusso autofagico o disturba la biogenesi lisosomiale mediata da TFEB prevenendo la traslocazione nucleare di TFEB (Decressac et al , 2013 ). Livelli patologicamente significativi di SNCA/α-sinucleina influenzano la localizzazione intracellulare di ATG9 tramite RAB1A (RAB1A, membro della famiglia dell'oncogene RAS), perturbando così la dinamica dell'autofagia nel cervello di topi transgenici che sovraesprimono SNCA/α-sinucleina (Winslow et al , 2010 ).
Le mutazioni nel gene GBA (glucosilceramidasi beta) rappresentano il fattore di rischio genetico più comune per PD. Da notare, le mutazioni con perdita di funzione ininterrompere il flusso autofagico e portare all'aggregazione di SNCA/α-sinucleina (Murphy et al , 2014 ). Allo stesso modo, una mutazione autosomica dominante che colpisce VPS35 riduce l'autofagia alterando la localizzazione di ATG9 (Zavodszky et al , 2014 ). Un fenotipo simile è stato descritto anche nel contesto di mutazioni con perdita di funzione nel gene ATPasi di tipo P ATP13A2 , in cui il PD recessivo ad esordio precoce è stato collegato a un'acidificazione difettosa dei lisosomi e a un'autofagia insufficiente (Ramirez et al , 2006 ). La diminuzione dell'autofagia nei neuroni carenti di ATP13A2 a sua volta porta all'accumulo di mitocondri danneggiati con una maggiore perdita di specie reattive dell'ossigeno (ROS) (Gusdone altri , 2012 ).
L'autofagia disregolata è stata anche associata all'espressione di mutanti dominanti di LRRK2 (chinasi ripetuta ricca di leucina 2) (Ramonet et al , 2011 ), la causa più comune di PD familiare. Sebbene rimanga controverso se LRRK2 G2019S provochi un aumento o una diminuzione del flusso autofagico, queste differenze possono riflettere il compartimento (soma vs. dendriti vs. assoni) in fase di studio. Sebbene la sovraregolazione dell'autofagia possa contribuire alla clearance degli aggregati proteici, il pergolato axo-dendritico è suscettibile alla degenerazione mediata dall'autofagia nei neuroni dopaminergici, simpatici e corticali in coltura e negli assoni dei neuroni dopaminergici in vivo , come evidenziato da Atg7 knockdown/knockout (Plowey et al, 2008 ; Cheng et al , 2011 ), espressione di ULK1 dominante negativa (Balke et al , 2020 ), o espressione di un fosfomimico LC3 carente di autofagia, che protegge dall'atrofia dendritica provocata da mutazioni LRRK2 legate alla malattia e dalla tossina PD MPP + ( Cherra ed altri , 2010 ). L'aumento della mitofagia, dovuto alla disregolazione del calcio mitocondriale post-sinaptica, può contribuire alla degenerazione dendritica (Verma et al , 2017). Ruoli emergenti per LRRK2 nella regolazione delle GTPasi RAB e altri aspetti del trasporto endolisosomico e vescicolare possono anche complicare l'interpretazione a causa delle risposte compensatorie (Kuwahara & Iwatsubo, 2020 ).
È stata stabilita un'associazione causale tra forme autosomiche recessive di PD e mutazioni che colpiscono i regolatori della mitofagia PINK1 (PTEN-indotta putative chinasi 1) e PRKN/PARK2 (Parkin RBR E3 ubiquitin protein ligase) (Kitada et al , 1998 ; Valente et al , 2004 ; Narendra et al , 2008 ; Matsuda et al , 2010 ). I modelli murini per monitorare la mitofagia mostrano una mitofagia basale elevata nei neuroni dopaminergici (McWilliams et al , 2018 ). Sebbene PINK1 (McWilliams et al , 2018 ) e PRKN (Goldberg et al , 2003; La carenza di Perez & Palmiter, 2005 ) non provoca difetti maggiori in condizioni di base, si osserva una plasticità neurale striatale difettosa nei topi prkn − / − (Kitada et al , 2009 ). È importante sottolineare che la carenza di mitofagia favorita dall'ablazione di Prkn (Palacino et al , 2004 ; Pickrell et al , 2015 ) o Pink1 (Gautier et al , 2008 ) sensibilizza i topi allo stress ossidativo, mentre peggiora il danno neurale quando combinato con la disfunzione mitocondriale (DNA mitocondriale [ mtDNA] mutatore- prkn /topi parkin -KO) (Pickrell et al , 2015 ). Tuttavia, ci sono altri percorsi della mitofagia nei neuroni (Chu et al , 2013 ) e l'ablazione di Pink1 o Prkn nei modelli di biosensori mitofagici di topo e mosca suggerisce che nessuna delle due proteine è necessaria per mantenere i livelli basali normali della mitofagia cerebrale (Lee et al , 2018a ; McWilliams et al . , 2018 ). Inoltre, i marcatori sierologici dell'infiammazione, che si osservano anche negli individui con Prknmutazioni, si riducono portando all'inversione della degenerazione neuronale quando questi topi vengono incrociati con topi carenti di STING1/STING (stimolatore della risposta dell'interferone cGAMP interactor 1) (Sliter et al , 2018 ). Questi risultati corrispondono all'osservazione originale che indica una stretta associazione tra PD e marcatori di infiammazione nel siero o nel liquido cerebrospinale, rafforzando ulteriormente il concetto che la neuroinfiammazione contribuisce direttamente alla patogenesi del PD (Dzamko et al , 2015 ).